Dr hab. n. med. Radosław Kaczmarek

Katedra i Klinika Okulistyki UM we Wrocławiu

ZAPALENIE BŁONY NACZYNIOWEJ I SIATKÓWKI O ETIOLOGII WIRUSOWEJ

Diagnoza zwykle jest stawiana na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego, wywiadu, objawów ogólnych oraz statusu immunologicznego pacjenta, ponieważ niektóre z omówionych poniżej postaci zapaleń wirusowych typowo występują u pacjentów w immunosupresji.

Wstęp

Zapalenie błony naczyniowej i siatkówki o etiologii wirusowej jest chorobą najczęściej wywoływaną przez wirusy z grupy Herpesviridae: wirus opryszczki Herpes simplex (HSV), wirus ospy wietrznej i półpaśca Varicella zoster (VZV), cytomegalowirus (CMV), wirus Epsteina-Barr (EBV), oraz rzadziej przez inne wirusy, takie jak wirus różyczki, odry, grypy czy – co rzadko spotykane w naszej szerokości geograficznej – wirus Zachodniego Nilu, gorączki denga, gorączki Rift Valley, chikungunya. Te ostatnie, chociaż nieczęsto występujące w naszej praktyce klinicznej, zdają się mieć coraz większy udział w infekcjach populacji ogólnoświatowej ze względu na nasilającą się migrację ludności i podróże do krajów określanych mianem egzotycznych.

Choroby wywoływane przez wymienione wyżej patogeny są schorzeniami ogólnoustrojowymi z towarzyszącą manifestacją okulistyczną, mogącą dotyczyć każdego odcinka gałki ocznej. W tylnym odcinku jest to zapalenie siatkówki i błony naczyniowej, zapalenie naczyń i zajęcie nerwu wzrokowego.

Diagnoza zwykle jest stawiana na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego, wywiadu, objawów ogólnych oraz statusu immunologicznego pacjenta, jako że niektóre z omówionych poniżej postaci zapaleń wirusowych typowo występują u pacjentów w immunosupresji. Potwierdzeniem diagnozy jest najczęściej oznaczenie przeciwciał przeciwko antygenom wirusa w surowicy bądź wyizolowanie genomu wirusa w próbkach pobranych z komory przedniej lub ciała szklistego metodą PCR. Stosuje się również oznaczenie stosunku miana przeciwciał przeciw antygenom wirusa w cieczy wodnistej lub ciele szklistym do miana przeciwciał w surowicy. Wyliczony na tej podstawie wskaźnik Goldmanna-Wittmera pozwala podejrzewać istnienie wewnątrzgałkowej produkcji przeciwciał w przypadku ich przewagi w płynie komorowym. Wskaźnik ten jest zależny również od ilości białek w cieczy wodnistej i surowicy.

Leczenie jest specyficzne dla danego wirusa (dla Herpesviridae) bądź objawowe w wypadku infekcji arbowirusami (wirusy przenoszone przez stawonogi: denga, gorączka Zachodniego Nilu, chikungunya i inne).

Podział

Cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki

Schorzenie to najczęściej dotyczy pacjentów z AIDS. Od czasu wprowadzenia wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (highly active antiretroviral therapy, HAART) jego częstość, stopień nasilenia i występowanie powikłań (również w postaci zajęcia drugiego oka) znacznie się obniżyły: z 25% z czasów przed wprowadzeniem HAART do 7% obecnie. Zjawisko to dotyczy również pacjentów z niskim odsetkiem limfocytów T CD4+, markera stopnia zaawansowania AIDS. Choroba zwykle pojawia się około 18 miesięcy po wystąpieniu objawów klinicznych AIDS u 20 do 30% chorych. Jest to najczęstsza okulistyczna infekcja oportunistyczna w tej grupie – stanowi 90% wszystkich infekcyjnych zapaleń siatkówki i odpowiada za ponad 90% przypadków ślepoty spowodowanej przez infekcje towarzyszące AIDS.

Obraz kliniczny

Wyróżniamy dwie postaci: zapalenie łagodne i piorunujące. Istnieje również podział na postaci kliniczne: forma typowa (obrzękowa) – najczęstsza, forma atypowa o powolnym przebiegu, postać naczyniowa – zapalenie naczyń typu zamrożonej gałązki i zapalenie nerwu wzrokowego.

Zapalenie łagodne zwykle zaczyna się od obwodu. Cechuje się mało nasilonym przebiegiem i powolnym postępowaniem. Nie stwierdza się zapalenia naczyń, obserwuje się natomiast niewielkie przymglenie w obrębie ciała szklistego i punktowate krwotoczki śródsiatkówkowe.

Postać piorunująca również charakteryzuje się łagodną reakcją w zakresie ciała szklistego, ale różni się występowaniem zapalenia okołonaczyniowego (pochewki okołonaczyniowe). Obserwuje się obszary przymgleń siatkówki z krwotokami. Proces zapalny rozprzestrzenia się wzdłuż naczyń krwionośnych (charakterystyczny obraz „palącej się trawy”), w jego przebiegu może dojść do zajęcia głowy nerwu wzrokowego, charakteryzującego się niekorzystnym rokowaniem, zwłaszcza w postaci obuocznej. Przypadki nieleczone mogą być powikłane powstaniem przedarciowego odwarstwienia siatkówki.

Diagnostyka

Rozpoznanie choroby jest możliwe na podstawie typowego obrazu klinicznego, wywiadu (diagnoza HIV/AIDS) oraz badań serologicznych: poziomu limfocytów T CD4, przeciwciał IgG przeciwko CMV oraz poziomu antygenów wirusowych. W diagnostyce oraz monitorowaniu choroby, poza wymienionymi badaniami laboratoryjnymi, użyteczną rolę spełnia badanie OCT. W fazie początkowej możemy mieć do czynienia z wewnątrzsiatkówkowym obrzękiem, utratą prawidłowej architektury siatkówki i pogrubieniem błony podstawnej ciała szklistego. W fazach późniejszych, jeśli odpowiedź na leczenie jest dobra, w OCT uwidacznia się postępujące ścieńczenie siatkówki. Jeśli dochodzi do zapalenia błony naczyniowej, tomografia siatkówki pozwala na wykrycie i monitorowanie takich powikłań, jak obrzęk plamki, czy błona nasiatkówkowa.

Postępowanie

Gancyklowir – lek przeciwwirusowy podawany dożylnie w dawce 5 mg/kg m.c. co 12 godzin przez 2–3 tygodnie (faza indukcji), później co 24 godziny (faza podtrzymująca) do momentu stabilizacji stanu zapalnego. Skuteczność tego postępowania jest oceniana na 80%, ale u połowy pacjentów należy się spodziewać nawrotu, co wymusza ponowienie leczenia jak w fazie indukcyjnej. Może być również stosowany w postaci wolno uwalniającej w iniekcji doszklistkowej (Vitrasert). Skuteczność preparatu podawanego tą drogą jest porównywalna z postacią dożylną, przewaga polega na 8-miesięcznym czasie uwalniania substancji aktywnej w porównaniu z około 2-miesięcznym okresem działania gancyklowiru czy foskarnetu po podaniu dożylnym. Brak jest jednak ochronnego działania dla drugiego oka. Do powikłań należą standardowe powikłania po iniekcji doszklistkowej: zaćma, krwotok do komory ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki i zapalenie wnętrza gałki ocznej. W celu oceny odpowiedzi na lek można również podać lek w iniekcji do komory ciała szklistego w stężeniu 2,5 mg/0,1 ml.

Walacyklowir – prolek dla gancyklowiru, o lepszym wchłanianiu z przewodu pokarmowego i skuteczności porównywalnej ze skutecznością gancyklowiru w iniekcji dożylnej. Stosowany jest zarówno w leczeniu, jak i w profilaktyce. Dawka wynosi 900 mg/d, bez rozróżnienia na fazę indukcyjną i podtrzymującą.

Foskarnet – lek przeciwwirusowy podawany dożylnie, w dawce początkowej 60 mg/kg m.c. co 8 godzin w fazie indukcji; po 2–3 tygodniach dawka wynosi 90–120 mg/d. Może być również podawany w iniekcji do ciała szklistego w dawce 2,4 mg w 0,1 ml. W postaci ogólnej jest neurotoksyczny, może powodować zaburzenia elektrolitowe i wstrząs.

Cydofowir – lek przeciwwirusowy podawany dożylnie, w dawce początkowej 5 mg/kg m.c. raz na tydzień, dwie dawki, następnie raz na dwa tygodnie. Jest nefro- i mielotoksyczny (może powodować neutropenię) oraz skutkować zapaleniem przedniego odcinka błony naczyniowej. Z tego powodu stosuje się go w razie niepowodzenia innych terapii. Podaje się go razem z probenecydem (lek moczopędny). Istnieje możliwość podania leku w iniekcji doszklistowej, jednak również ta droga obarczona jest potencjalnie groźnymi powikłaniami w postaci ciężkiego endophthalmitis z zanikiem gałki ocznej włącznie.

Fomiwirsen – lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu w postaci iniekcji doszklistkowych. Do działań niepożądanych zalicza się zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej, zaćmę i retinopatię toksyczną.

Rokowanie

W większości przypadków jest dobre. Skuteczność opisanego powyżej leczenia wynosi ok. 95% (w przypadku terapii doszklistkowej dotyczy tylko leczonego oka, nie zabezpiecza przed wystąpieniem choroby w drugim oku). W fazie ustępowania choroby obserwuje się zmniejszenie liczby krwotoczków i obszarów przymgleń siatkówki z następczymi zanikami i przegrupowaniami nabłonka barwnikowego siatkówki. Na przebieg schorzenia ma wpływ również stan układu immunologicznego pacjenta. Stosowanie HAART w wielu przypadkach pozwoliło wycofać się z leczenia zapalenia siatkówki przy uzyskaniu zadowalającego poziomu limfocytów T CD4+ (powyżej 100–150). W takim przypadku istnieje jednak ryzyko wystąpienia zapalenia ciała szklistego powikłanego obrzękiem plamki i powstaniem błon nasiatkówkowych wymagających leczenia operacyjnego. Jest to zapalenie błony naczyniowej związane z poprawą stanu immunologicznego (immune recovery uveitis, IRU).

Spadek ostrości widzenia może być związany z bezpośrednimi następstwami stanu zapalnego (pełnościenna martwica siatkówki) lub wtórny do powikłań późnych, takich jak odwarstwienie siatkówki czy IRU i jego komplikacje, czyli zaćma, obrzęk plamki, retinopatia proliferacyjna i powstawanie błony nasiatkówkowej. Według badań, rozwojowi ERM sprzyjają przypadki z procesem zapalnym toczącym się obwodowo oraz niedawno (średnio w ciągu poprzedzających 45 dni) nabyta oczna infekcja oportunistyczna (ocular oportunistic infection, OOI).

Ostra martwica siatkówki

Ostra martwica siatkówki (acute retinal necrosis, ARN) jest rzadkim, ale potencjalnie bardzo groźnym schorzeniem. Choroba nie wykazuje predylekcji do wieku, dwukrotnie częściej natomiast występuje u mężczyzn. Dotyczy ogólnie zdrowych osób. U młodszych wywoływana jest przez wirus opryszczki (HSV), u starszych czynnikiem wyzwalającym jest wirus ospy wietrznej (VZV). W wywiadzie bywa stwierdzane opryszczkowe zapalenie mózgu.

Obraz kliniczny

ARN często jest chorobą obuoczną, ale w początkowej fazie dotyczy jednego oka. Przebieg bywa różny – może dochodzić do bolesnego i gwałtownego (w ciągu kilku dni) pogorszenia widzenia lub też pacjent może skarżyć się jedynie na łagodne zaburzenia widzenia i męty.

W badaniu przedmiotowym stwierdza się ziarninujące zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej, zapalenie ciała szklistego i zajęcie siatkówki w postaci wieloogniskowych, głębokich nacieków i zapalenia okołotętniczego. Nacieki siatkówkowe początkowo pojawiają się na średnim obwodzie dna oka, a następnie, wraz z postępem choroby, szerzą się okrężnie i ulegają połączeniu. Dla tej choroby charakterystyczne jest długo trwające zaoszczędzenie tylnego bieguna. W ciągu 2–3 miesięcy dochodzi do ustąpienia ostrej fazy schorzenia z pozostawieniem obszarów zaniku otoczonych przegrupowaniem nabłonka barwnikowego siatkówki. Na granicy zdrowej siatkówki i obszarów zaniku dochodzi do powstania pęknięć, które w połączeniu z trakcjami zmienionego ciała szklistego często doprowadzają do odwarstwienia siatkówki. U 1/3 nieleczonych (lub zbyt późno leczonych) pacjentów dochodzi do zajęcia drugiego oka, najczęściej w momencie ustępowania fazy ostrej, rzadziej w późniejszym czasie.

Diagnostyka

Rozpoznanie stawia się na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego oraz badania PCR próbek pobranych z komory ciała szklistego celem identyfikacji DNA wirusa. Donoszono o jednoczesnej identyfikacji genomu dwóch wirusów z grupy Herpes: Varicella-zoster virus i Cytomegalovirus u pacjenta klinicznie prezentującego objawy ostrej martwicy siatkówki, bez manifestacji CMV retinitis. Jako że lokalizacja okulistyczna nie dotyczy pierwotnej postaci infekcji ogólnej, brak jest w surowicy krwi podwyższonego poziomu przeciwciał w klasie IgM.

Postępowanie

Acyklowir – lek przeciwwirusowy podawany dożylnie w dawce 10 mg/kg m.c. przez 10 do 14 dni, a następnie 800 mg 5 x dziennie doustnie przez 6 do 12 tygodni, czyli do momentu wyciszenia fazy ostrej schorzenia. Opisane postępowanie ma na celu przyspieszenie ustępowania zmian zapalnych oraz ochronę drugiego oka. Nie chroni jednak przed powikłaniem, jakim jest odwarstwienie siatkówki, wymagającym postępowania operacyjnego (witrektomia, najczęściej z podaniem oleju silikonowego).

Walacyklowir, famcyklowir – leki przeciwwirusowe o skuteczności porównywalnej ze skutecznością acyklowiru i stosowane zamiennie.

Gancyklowir, foskarnet – leki przeciwwirusowe stosowane w postaci iniekcji doszklistkowych w ciężkich przypadkach.

Kortykosteroidy – podawane ogólnie; można je włączyć po upływie 24 godzin od rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, mają za zadanie zmniejszyć intensywność reakcji zapalnej. Wskazaniem do ich zastosowania jest zajęcie nerwu wzrokowego.

Jeśli dochodzi do nawrotu choroby, wskazane jest długoterminowe (kilkumiesięczne) stosowanie preparatu, który doprowadził do wcześniejszej poprawy, lub zmiana schematu terapii.

Rokowanie

ARN jest chorobą o rokowaniu niepomyślnym. U 60% pacjentów, u których czynnikiem sprawczym jest HSV, dochodzi do spadku ostrości wzroku poniżej poziomu 0,1 w przebiegu odwarstwienia siatkówki, niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego czy zarostowego zapalenia naczyń siatkówki z następczym niedokrwieniem.

Postępująca martwica siatkówki

Postępująca martwica siatkówki (progressive retinal necrosis, PRN) – wcześniej znana pod nazwą postępująca zewnętrzna martwica siatkówki (progressive outer retinal necrosis, PORN) – jest chorobą występującą u osób o obniżonej sprawności układu odpornościowego: najczęściej dotyczy pacjentów z AIDS, ale wśród pacjentów są również ci leczeni immunosupresyjnie. Wśród przypadków u pacjentów niezakażonych wirusem HIV opisywano współwystępowanie m.in. ostrej białaczki limfoblastycznej, ostrej białaczki szpikowej, niedokrwistości, chłoniaka z limfocytów T, stwardnienia rozsianego i RZS.

PRN jest chorobą rzadką, obarczoną ryzykiem groźnych powikłań. Wywoływana jest przez wirusa ospy wietrznej (VZV). Ryzyko jej wystąpienia zwiększa stosowanie azatiopryny i/lub steroidów, związane z częstszym występowaniem półpaśca. Ryzyko to jest większe u osób rozpoczynających terapię (w porównaniu z pacjentami stosującymi te leki przewlekle).

Obraz kliniczny

PRN jest martwiczym zapaleniem siatkówki. Objawia się nagłym, postępującym spadkiem ostrości wzroku, w 75% jednostronnym. Zaczyna się łagodnym zapaleniem przedniego odcinka błony naczyniowej. Do cech charakterystycznych zalicza się brak zajęcia ciała szklistego lub niewielkiego stopnia zajęcie ciała szklistego. Zajęcie siatkówki objawia się w postaci wieloogniskowych bladych nacieków, które – co również charakterystyczne – szybko zlewają się i obejmują tylny biegun. W późnej fazie, przy zaawansowanej martwicy siatkówki, dochodzi do wtórnego zajęcia ciała szklistego, którego stopień nasilenia koreluje z intensywnością zmian martwiczych. W OCT widoczne są obrzęk zewnętrznych warstw siatkówki z ich zanikiem, a następnie progresja stanu zapalnego na wszystkie warstwy siatkówki.

Diagnostyka

Postawienie diagnozy opiera się na obrazie klinicznym i na wyniku badania PCR próbek pobranych z komory ciała szklistego.

Postępowanie

Gancyklowir, foskarnet – leki przeciwwirusowe stosowane dożylnie i doszklistkowo w  dawkach jak w przypadku CMV retinitis. Obecne zalecenia obejmują podawanie iniekcji doszklistkowych 3 razy w tygodniu przez 14 dni (gancyklowir lub foskarnet), a następnie powtarzanie iniekcji w odstępach tygodniowych do czasu wyciszenia zapalenia siatkówki. Intensywne przeciwwirusowe leczenie dożylne (schemat dwulekowy), z kontynuacją w postaci leczenia doustnego w fazie podtrzymującej, jest konieczne w celu ochrony drugiego oka oraz układu nerwowego.

Rokowanie

Niestety, mimo wczesnego włączenia terapii, nawet w połączeniu z leczeniem operacyjnym w postaci chirurgii witreoretinalnej, rezultaty są niezadowalające. Najprawdopodobniej za tak agresywny postęp choroby odpowiada głębokie upośledzenie odporności pacjenta.

Różyczka, postać wrodzona

Różyczka wrodzona jest wywoływana przez przezłożyskową transmisję wirusa na płód w przypadku zakażenia w okresie ciąży.

Objawy kliniczne

W przypadku zakażenia płodu często dochodzi do retinopatii w postaci przegrupowania nabłonka barwnikowego siatkówki układającego się w charakterystyczny wzór „soli i pieprzu”.

Diagnostyka

Rozpoznanie stawia się na podstawie obrazu klinicznego, na który okulistycznie oprócz retinopatii składają się zapalenie rogówki, zaćma, zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej z zanikiem tęczówki, małoocze, jaskra i ciężkie upośledzenie widzenia oraz objawów ogólnych i poziomu przeciwciał w surowicy.

Leczenie

Retinopatia niepowikłana nie wymaga leczenia. Leczyć należy pozostałe objawy okulistyczne.

Rokowanie

Zazwyczaj jest pomyślne, pogarsza je wystąpienie powikłania retinopatii, jakim jest powstanie neowaskularyzacji podsiatkówkowej.

Odra

Zapalenie błony naczyniowej i siatkówki w przebiegu podostrego stwardniającego zapalenia mózgu charakteryzuje się zapaleniem tylnego bieguna (zajęcie tarczy nerwu wzrokowego i obrzęk plamki z wysiękami i krwotoczkami) i obwodu w postaci nacieków zapalnych obejmujących siatkówkę i naczyniówkę.

Leczenie

Dotyczy przede wszystkim objawów ogólnych.

Rokowanie

Jest niepomyślne – zwykle w ciągu kilku lat następuje zgon.

Gorączka Zachodniego Nilu

Choroba ta jest zoonozą wywoływaną przez RNA flawiwirusa, przenoszonego przez komary (gr. Culex). Natywnie wirus występuje w Afryce, Australii, Azji i Europie, a od początku XX w. zanotowano jego gwałtowne rozprzestrzenianie się na półkuli zachodniej: w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie, Meksyku oraz Ameryce Południowej i Centralnej.

Obraz kliniczny

Okulistycznie to schorzenie manifestuje się w postaci obuocznego (rzadziej jednoocznego) zapalenia błony naczyniowej i siatkówki. Postać oczna dotyczy ok. 80% pacjentów z neurologiczną postacią infekcji, czyli poniżej 1% wszystkich zachorowań. Aktywne zmiany w oftalmoskopii obserwowane są jako okrągłe, pełnościenne, żółtawe obszary, z wczesną hiperfluorescencją i późnym przeciekiem w angiografii fluoresceinowej. Zmiany nieaktywne są okrągłe, atroficzne, z przegrupowaniem barwnika lub bez niego; w AF widoczna jest centralna hipofluorescencja, otoczona strefą hiperfluorescencji. Zmiany lokalizują się na średnim obwodzie, przy czym różna może być ich liczba i wielkość. Może dochodzić do zajęcia tylnego bieguna. Typowym rozkładem zmian jest układ promienisty w części nosowej i na obwodzie oraz okrężny w części skroniowej. Przebieg liniowy wydaje się zgodny z przebiegiem włókien nerwowych. Angiografia z zielenią indocyjaniny ukazuje dobrze odgraniczone hipofluorescencyjne plamy naczyniówkowe w ilości większej niż można zobrazować badaniem AF.

Większość pacjentów z tą jednostką chorobową ma więcej niż 50 lat i choruje na cukrzycę, często ze współistniejącą retinopatią cukrzycową.

Najczęstszą oczną manifestacją gorączki Zachodniego Nilu jest opisane powyżej wieloogniskowe zapalenie siatkówki i naczyniówki, mogą jednak wystąpić również krwotoczki siatkówkowe, pochewki okołonaczyniowe, okluzyjne zapalenie naczyń, ubytki i przegrupowanie nabłonka barwnikowego siatkówki, obrzęk plamki i zapalenie nerwu wzrokowego.

Diagnostyka

Dotyczy ogólnoustrojowej postaci choroby (wykrycie przeciwciał przeciwko antygenom wirusa). Rozpoznanie okulistyczne stawia się na podstawie obrazu klinicznego.

Postępowanie

Brak jest leczenia specyficznego o udowodnionej skuteczności – preparaty przeciwwirusowe, takie jak rybawiryna i interferon, wykazały aktywność tylko in vitro. Leczenie okulistyczne obejmuje steroidy stosowane miejscowo, panfotokoagulację siatkówki, witrektomię i doszklistkowe iniekcje preparatów anty-VEGF.

Rokowanie

Choroba ma zwykle samoograniczający się przebieg, a ostrość wzroku powraca do poziomu sprzed zachorowania. Może jednak dojść do trwałej utraty wzroku w przebiegu blizny naczyniówkowo-siatkówkowej, CNV, krwotoku do komory ciała szklistego, trakcyjnego odwarstwienia siatkówki, rozległej makulopatii niedokrwiennej, zaniku nerwu wzrokowego i uszkodzenia drogi wzrokowej.

Ryc. 1. ARN; widoczne zapalenie okołotętnicze i krwotoczki siatkówkowe

Ryc. 2. ARN, ten sam pacjent co na ryc. 1; widoczne rozległe nacieki siatkówkowe i zapalenie okołotętnicze

Ryc. 3. ARN; u pacjenta z ryc. 1 i 2 nastąpiło trakcyjne odwarstwienie siatkówki – stan po ppV z endotamponadą olejem silikonowym 5000; na obwodzie widoczne przegrupowania RPE

Ryc. 4. PRN; widoczne zapalenie naczyń tętniczych i nacieki martwicze; tylny biegun jest zajęty przez proces zapalny już w fazie początkowej

Ryc. 5. PRN; progresja stanu zapalnego u pacjenta z ryc. 4

Ryc. 6. PRN; rozległe zajęcie dna oka; czas między zdjęciem opisywanym a ryc. 4 to 4 tygodnie

Ryc. 7. PRN; AF w stadium widocznym na ryc. 4: hipofluorescencja obszarów nekrotycznej siatkówki z przeciekiem z zajętych zapalnie naczyń